Obecna nazwa manuskryptu wywodzi się od nazwiska Wilfrieda Michaela Voynicha (właśc. Michała Habdanka Wojnicza, ur. w 1865 r. w Grodnie), antykwariusza, który w 1912 r. kupił rękopis od ojców jezuitów we Frascati pod Rzymem. Wcześniejsze losy rękopisu nie są dokładnie znane; jego powstanie datuje się na XIV-XVII w. Wiadomo, że pierwszym udokumentowanym posiadaczem tekstu był alchemik Georg Baresch, który mieszkał w Pradze na początku XVII w. Po jego śmierci rękopis trafił do rąk Johannesa Marcusa Marciego i Athanasiusa Kirchera, dwóch naukowców; przez następnych dwieście lat nie odnotowano żadnych wzmianek na temat dzieła, które prawdopodobnie było przechowywane w bibliotece Collegio Romano i stamtąd trafiło do prywatnych zbiorów Petera Beckxa, przełożonego Towarzystwa Jezusowego. Wreszcie, na początku XX w., nabył je Wilfried Voynich - niezwykła postać, której losy zasługują na szczegółowy opis w osobnej książce.

Rękopis składa się ze 120 (pierwotnie - 136) obustronnie zapisanych welinowych kart, pokrytych 170 tys. glifów ("liter"), które razem tworzą ok. 35 tys. "słów". Przyjęto jego podział na sześć głównych sekcji:

Zielarska - na każdej stronie znajduje się jedna lub dwie ilustracje danej rośliny oraz tekst. Jest to typowy format europejskich zielników z tamtego okresu. Niektóre rysunki stanowią większe i wyraźniejsze kopie szkiców znajdujących się w sekcji farmaceutycznej (opisanej w dalszej części tekstu). Spośród przedstawionych roślin zidentyfikowano jak dotąd tylko dwie - pozostałe nie przypominają żadnych znanych nam gatunków.

Astronomiczna - sekcja ta zawiera diagramy kołowe, niektóre z nich przedstawiają słońca, księżyce lub gwiazdy będące elementami astronomii i astrologii; występują też typowe symbole konstelacji zodiakalnych (np. gwiazdozbiór Ryb, Byka, myśliwego z kuszą oznaczającego znak Strzelca itp.). Postaci kobiet przedstawione na ilustracjach są w większości przypadków częściowo nagie. Każda z nich trzyma w ręku coś, co przypomina oznaczoną gwiazdę. Dwie ostatnie strony tej sekcji (gwiazdozbiór Wodnika i Koziorożca, czyli okolice stycznia i lutego) zaginęły, a gwiazdozbiór Barana i Byka jest podzielony na cztery pary diagramów, po piętnaście gwiazd w każdym. Niektóre z tych diagramów znajdują się na rozkładanych kartkach.

Biologiczna - zawiera zwarty, ciągły tekst przeplatany ilustracjami przedstawiającymi głównie małe, nagie kobiety kąpiące się w kałużach lub pojemnikach połączonych zawiłą siecią rur w kształcie organów ludzkich. Niektóre kobiety mają na głowach korony; większość z nich ma wypukłe brzuchy, co sugerowałoby, że tekst dotyczy zagadnień związanych z płodnością.

Kosmologiczna - zawiera więcej diagramów kołowych, które są jednak niewyraźne i niezrozumiałe. W tej sekcji znajdują się również rozkładane kartki. Jedna z nich składa się aż z sześciu stron i zawiera pewnego rodzaju mapy lub diagramy z dziewięcioma "wyspami" połączonymi groblami, zamkami oraz prawdopodobnie wulkanem.

Farmaceutyczna - znajduje się w niej wiele podpisanych rysunków przedstawiających oddzielne części roślin (korzenie, liście, itp.), przedmioty podobne do aptecznych słoików narysowane wzdłuż brzegu strony, a także tekst.

Przepisy - zawierają one wiele krótkich fragmentów tekstu. Każdy tekst oznaczony jest punktorem w kształcie kwiatu lub gwiazdy.

Zdaniem badaczy, "analiza statystyczna tekstu ukazuje schematy podobne do tych w językach naturalnych. Pewne słowa pojawiają się tylko w niektórych fragmentach lub tylko na kilku stronach, inne z kolei są obecne w całym tekście. Z drugiej jednak strony język manuskryptu Voynicha jest całkiem niepodobny do języków europejskich pod kilkoma względami. Po pierwsze, nie ma w nim praktycznie żadnych słów składających się z więcej niż dziesięciu znaków. Niewiele jest też jedno- lub dwuliterowych słów. Rozkład liter w słowie jest też dość specyficzny. Niektóre znaki występują tylko na początku słowa, inne tylko na końcu, a jeszcze inne zawsze w środku. Jest to fenomen spotykany w alfabetach semickich, a nie w łacinie czy cyrylicy (z wyjątkiem greckich liter beta i sigma)". W rękopisie właściwie nie pojawiają się znaki interpunkcyjne.

Ponadto, dopatrywano się podobieństwa języka rękopisu do niektórych języków azjatyckich, a nawet do języka zwanego "enochiańskim". W 2003 r. polski badacz, Zbigniew Banasik, ogłosił, że udało mu się odcyfrować pierwszą stronę rękopisu (jego zdaniem jest on napisany w języku mandżurskim i jest poświęcony zagadnieniom związanym z rozmnażaniem), jednak jego teoria wywołała liczne kontrowersje w środowisku badaczy.

Inne teorie zakładają, że rękopis jest szyfrem, przykładem mikrografii (każda osobna "litera" miałaby być złożona z serii drobnych znaków, dostrzegalnych jedynie przy powiększeniu), steganografii (technika mająca na celu nie zaszyfrowanie przekazu, tylko ukrycie faktu jego istnienia, odwrócenie od niego uwagi) albo glosolalii (daru języków) lub sztuki marginesu, zapisem przekazu otrzymanego za pośrednictwem channelingu, świętą księgą Katarów ocaloną przed ogniem Świętej Inkwizycji, szamańskim podręcznikiem, notatnikiem, w którym "gryzmolił" mały Leonardo da Vinci, ewentualnie próbą stworzenia sztucznego języka albo po prostu żartem - ciągiem przypadkowych znaków nie niosących żadnego znaczenia. Zwolennicy tej ostatniej teorii przypisują autorstwo manuskryptu Johnowi Dee (1527-1608/1609), podróżnikowi, nadwornemu matematykowi i astrologowi królowej Elżbiety I, który miałby sfabrykować manuskrypt w celu wyłudzenia pieniędzy od cesarza Rudolfa II Habsburga, miłośnika wszystkiego, co tajemnicze i niezwykłe (cesarz pasjonował się m.in. astrologią i okultyzmem). Według innego dość powszechnego przekonania, rękopis wyszedł spod pióra samego Rogera Bacona, który w ten sposób miałby zabezpieczyć opis swoich odkryć i wynalazków.

Początkowo sądzono, że rękopis jest dziełem kilku autorów, którzy posługiwali się różnymi dialektami; teorię tę jednak podważono i obecnie uważa się, że dzieło miało tylko jednego autora i powstawało na przestrzeni wielu lat. Uwagę badaczy zwróciły przede wszystkim płynne połączenia między glifami ("literami"), które wskazywałyby na to, że autor rozumiał, co pisze. Ten fakt jest najsilniejszym argumentem przeciwko tezie, że rękopis jest mistyfikacją.

Obecnie rękopis przechowywany jest w Beinecke Rare Book & Manuscript Library Uniwersytetu Yale (skatalogowany pod numerem MS 408). Jego tajemnica nadal inspiruje autorów powieści (np.: Thierry Maugenest, Manuscrit MS 408) i gier przygodowych (Broken Sword, House of the Blooded, Call of Cthulhu).